Анотація до роботи:

Чіпко Т.М. Вплив блокади АТ₁-рецепторів лозартаном на функціональний стан нирок при експериментальній серцевій недостатності. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.03.04 - патологічна фізіологія. Інститут фізіології ім. О.О.Богомольця НАН України. - Київ, 2003 р.

Дисертація присвячена дослідженню механізмів впливу лозартану на екскреторну і кислотовидільну функції нирок та канальцевий транспорт іонів натрію при різних патогенетичних варіантах експериментальної серцевої недостатності (СН) з визначенням змін у нирковій тканині інтенсивності ліпопероксидації, пероксидної модифікації білків, протеолізу і фібринолізу.

У експериментах на 247 щурах встановлено, що у тварин зі звуженням черевної аорти (перший варіант моделі СН) відбувається зменшення швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) з розвитком гіперкреатинінемії при зниженні проксимальної реабсорбції іонів натрію, що пригнічує ниркове кислотовиділення. Показано, що позитивні ефекти лозартану на кислотовидільну діяльність нирок реалізуються через збільшення клубочкової фільтрації і підвищення проксимальної реабсорбції іонів натрію. Звуження задньої порожнистої вени (другий варіант моделі СН) впродовж 2 міс. не має негативного впливу на функцію нирок, однак блокада АТ₁-рецепторів лозартаном призводить до неконтрольованих втрат натрію з сечею, гіпонатрійемії, порушення натрійзалежних механізмів ацидифікації сечі і зниження ШКФ на тлі надмірної інтенсифікації процесів пероксидного окислення ліпідів (ПОЛ) і білків та протеолізу, а також значного послаблення ферментативного протирадикального потенціалу і фібринолізу в кортикальній тканині нирок. Одночасне звуження черевної аорти і задньої порожнистої вени (третій варіант СН) порушує екскреторну діяльність нирок, зменшує проксимальну і підсилює дистальну реабсорбцію іонів натрію та пригнічує натрій-водневий протитранспорт. Лозартан відновлює нормальну ШКФ, однак порушує канальцево-канальцевий баланс, що викликає гіпонатріємію і знижує інтенсивність натрійзалежних механізмів ацидифікації сечі. З’ясовано, що в основі порушення функціонального стану нирок при серцевій недостатності лежать процеси надмірного утворення кисневих радикалів у кірковій речовині нирок, що викликає підсилення ПОЛ і пероксидної модифікації білків, активує протеоліз і зменшує інтенсивність ферментативного фібринолізу.

У дисертації наведене теоретичне узагальнення результатів вивчення впливу блокади АТ₁-рецепторів лозартаном на функціональний стан нирок у щурів з різними патогенетичними варіантами СН та нове вирішення наукової задачі, що полягає у з’ясуванні механізмів ушкодження нирок на підставі вивчення змін інтенсивності генерації активних форм кисню, ліпо- і протеїнопероксидації, тканинного фібринолізу і протеолізу в КТН.

1.У щурів зі звуженням черевної аорти (СНВМ1) порушення функціонального стану нирок характеризуються зменшенням ШКФ і помірною ретенційною гіперазотемією, що супроводжується пригніченням проксимального транспорту іонів натрію, зменшенням фільтраційного завантаження нефронів кислотами і зниженням інтенсивності процесів ацидифікації сечі. Блокада АТ₁-рецепторів лозартаном збільшує ШКФ, нормалізує проксимальну реабсорбцію іонів натрію і підвищує транспорт натрію в дистальних відділах нефрону, що сприяє відновленню кислотовидільної функції нирок.

2.Звуження задньої порожнистої вени (СНВМ2) не впливає на екскреторну функцію нирок і канальцевий транспорт іонів натрію, проте активує процеси ацидифікації сечі. Застосування лозартану за умов звуження задньої порожнистої вени різко погіршує екскреторну діяльність нирок, що характеризується зниженням ШКФ з розвитком ретенційної гіперазотемії на тлі значного збільшення калійурезу, протеїнурії, втрат натрію з сечею, гіпонатрійемії і пригнічення натрійзалежних механізмів ацидифікації сечі.

3.Одночасне звуження черевних відділів аорти і задньої порожнистої вени (СНВМ3) порушує екскреторну функцію нирок. Зниження ШКФ, ретенційна гіперазотемія і значна протеїнурія супроводжуються зменшенням проксимальної і збільшенням дистальної реабсорбції іонів натрію, пригніченням натрій-водневого антипорту і зниженням фільтраційного завантаження нефронів кислотами. Лозартан відновлює екскреторну діяльність нирок через нормалізацію ШКФ, однак порушує канальцево-канальцевий баланс, що призводить до гіпонатріємії і додаткового пригнічення натрійзалежних механізмів ацидифікації сечі.

4.У КТН щурів зі звуженням черевної аорти (СНВМ1) підсилення процесів утворення активних форм кисню, ПОЛ і зменшення кількості білка супроводжуються активацією протеолізу та пригніченням колагенолітичної активності і ФФ. Лозартан нормалізує інтенсивність генерації кисневих радикалів і ПОЛ, лізис НМБ і ВМБ, суттєво підвищує інтенсивність ФФ, глибоко пригнічує НФА та нормалізує вміст білка у нирковій тканині.

5.У нирках тварин зі звуженням задньої порожнистої вени (СНВМ2) під впливом лозартану відбувається підсилення процесів утворення активних форм кисню, ліпо- і протеїнопероксидації, що супроводжується зменшенням вмісту білка в КТН при інтенсифікації протеолітичної деградації НМБ на тлі пригнічення колагенолітичної активності і ФФ.

6.У КТН тварин зі звуженням черевних відділів аорти і задньої порожнистої вени (СНВМ3), підсилення ліпо-, протеїнопероксидації і протеолітичної деструкції НМБ супроводжується активацією НФ і ФФ. Лозартан нормалізує стан вільнорадикальних процесів і рівень білка в нирках та збільшує інтенсивність ФФ.

7.У КТН щурів зі звуженням черевної аорти (СНВМ1) спостерігається максимальна інтенсифікація процесів генерації активних форм кисню, ліпо-, протеїнопероксидації і протеолізу на тлі глибокого пригнічення активності ферментів протирадикального захисту і ФФ, що ефективно корегується лозартаном. Блокада АТ₁-рецепторів лозартаном у тварин зі звуженням задньої порожнистої вени (СНВМ2) різко погіршує функціональний стан нирок, викликає надмірну інтенсифікацію процесів ПОЛ і білків та протеолізу, а також значно послаблює ферментативний антиоксидантний потенціал і ензиматичний лізис фібрину в кортикальній тканині нирок.

РЕКОМЕНДАЦІЇ ЩОДО НАУКОВОГО І ПРАКТИЧНОГО ВИКОРИСТАННЯ ЗДОБУТИХ РЕЗУЛЬТАТІВ

Встановлена на різних експериментальних моделях серцевої недостатності закономірність порушень функціонального стану нирок і з’ясування загальних механізмів їх розвитку створює теоретичну базу для розробки нових методів профілактики нефропатій у хворих на серцево-судинні захворювання з міокардіальною недостатністю.

Результати дослідження впливу лозартану на функціональний стан нирок, ліпо- і протеїнопероксидацію, протеоліз і фібриноліз у кірковій речовині нирок тварин з дозованим звуженням задньої порожнистої вени свідчать про необхідність обережного застосування блокаторів АТ₁-рецепторів у хворих з серцевою недостатністю за умов наявності зменшення венозного повернення крові до серця.

Публікації автора:

1. Кухарчук О.Л., Чіпко Т.М. Характеристика впливу блокади АТ₁-рецепторів лозартаном на функціональний стан нирок у щурів із серцевою недостатністю // Буковинський медичний вісник. - 2002. - Том 6, № 4. - С.185-189.

2. Кухарчук О.Л., Чіпко Т.М. Характеристика впливу блокади АТ₁-рецепторів лозартаном на протеоліз і фібриноліз у серці щурів після звуження просвіту задньої порожнистої вени // Медична хімія. - 2002. - Том 4, № 4. - С.40-43.

3. Кухарчук О.Л., Чіпко Т.М. Вплив лозартану на пероксидне окислення ліпідів і активність ферментів протирадикального захисту в міокарді при різних видах експериментальної серцевої недостатності // Галицький лікарський вісник. - 2003. - № 1. - С.63-66.

4. Сухотнік Р.Г., Кухарчук О.Л., Чіпко Т.М., Фролов А.В. Вплив внутрішньосерцевого введення ангіотензину ІІ на стан тканинної протеолітичної і фібринолітичної активності міокарда // Буковинський медичний вісник. - 1999. - Т.3, №1. - С.187-190.

5. Чіпко Т. Вплив моноприлу на екскреторну, іонорегуюючу та кислотовидільну функції нирок у білих щурів // Праці 4-го міжнародного медичного конгресу студентів і молодих вчених. - Тернопіль, 2000. - С.277.

6. Чіпко Т.М., Демешко М.І., Кухарчук О.Л. Вплив інгібіторів ангіотензин-конвертуючого ферменту на функцію нирок і гемостаз у хворих з інфарктом міокарда // Труды научно-практической конференции “Лекарства-человеку”. - Харьков, 2001 р. - С.76-77.

7. Чіпко Т.М., Кухарчук О.Л. Вплив лозартану на екскреторну і кислотовидільну функції нирок у щурів з експериментальною серцевою недостатністю // Праці наукової конференції, присвяченої 160-річчю Національного медичного університету “Історія та сучасні досягнення фізіології в Україні”. - Київ, 2001. - С.50-51.

8. Чіпко Т.М. Стан тканинного протеолізу в міокарді та кірковій речовині нирок при експериментальній серцевій недостатності // Праці наукової конференції “Механізми фізіологічних функцій в експерименті та клініці”. - Львів, 2001. - С.48.

9. Кухарчук А.Л., Анохина С.І., Кузнецова А.В., Филипова Л.О., Чипко Т.М., Зальцман Н.К., Кухарчук А.А. Изменения тканевого протеолиза и фибринолиза при эксприментальном моделировании патологических процессов // Труды V Международной научной конференции “Здоровье семьи - ХХІ век”. - Пермь, Мармарис, 2001. - С.192.