Анотація до роботи:

Зубова Є.О. Захисна дія похідних ксантину за умов гострого емоційного стресу в експерименті. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.03.05 – фармакологія. – Інститут фармакології і токсикології АМН України, Київ, 2006.

Дисертація присвячена вивченню захисної дії серед похідних ксантину в умовах моделі гострого емоційного стресу. Експериментально доведено, що кофеїн, еуфілін і пентоксифілін у дозі 100 мг/кг внутрішньошлунково двічі мають стресспротекторну активність.

Виявлено найбільш активний препарат – пентоксифілін, який запобігає порушенням з боку сумаційної здатності ЦНС, емоційно-поведінкових реакцій, захищає гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникову систему, що проявляється збереженням маси наднирників і лімфоїдних органів (тимуса, селезінки), а також вмісту аскорбінової кислоти та 11-ОКС в наднирниках, 11-ОКС в плазмі крові і захистом слизової оболонки шлунку від дистрофічних порушень, забезпечує вегето-медіаторну рівновагу в мозку і крові, підтримує пероксидантно-антиоксидантну рівновагу за рахунок ТБК-АП і СОД крові, стабілізує АД і частоту серцевих скорочень.

Отримані дані свідчать про наявність у похідних ксантину нових стреспротективних властивостей і можуть бути підставою для їх використання в профілактиці захворювань стресового генезу.

В дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове рішення наукової задачі, а саме фармакологічного захисту організму від несприятливої дії емоційно-стресових факторів за допомогою похідних ксантину – кофеїну, еуфіліну і пентоксифіліну, у яких вперше експериментально встановлена наявність антистресових властивостей.

1. Гострий емоційний стрес в стадії тривоги викликає у білих щурів порушення з боку ЦНС у вигляді підвищення сумаційної здатності, активації поведінкових реакцій, підсилення емоційних проявів і послаблення формування і збереження пам’яті. Про реакцію ГГНС свідчить зниження коефіцієнтів маси лімфоїдних органів, еозинопенія, крововиливи і виразки в слизовій оболонці шлунка, гіпертрофія наднирників і підсилення їх функцій, що сполучається з патоморфологічними змінами щодо вказаних органів. Вегето-медіаторні процеси порушуються шляхом підвищення симпато-адреналового і холінергічного тонусу. Порушення біоокислювальної рівноваги проявляється збільшенням продуктів ПОЛ (ДК і ТБК-АП) і підвищенням активності ферментів СОД і каталази антиоксидантної системи та супроводжується статистично вірогідним збільшенням рівню цАМФ в крові і мозковій тканині і зниженням в тих самих субстратах кількості цГМФ.

2. Кофеїн (100 мг/кг внутрішньошлунково двічі) у білих щурів стабілізує сумаційну здатність нервової системи, відновлює рухову активність тварин у "відкритому полі", прискорює подібно до пірацетаму перебіг рефлекторних реакцій, підвищуючи відсоток навчених тварин (66,7% проти 16,6% при ЕС); зберігає коротко- і довгострокову пам’ять краще (66,7% і 50%), ніж пірацетам (50% і 33,2%). Захищає від порушення всі показники гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової системи, із вегето-медіаторних показників – норадреналін крові і мозку, а також подібно до пірацетаму – активність ацетілхолінестерази крові і мозку. На рівні пірацетаму гальмує підвищення продуктів ПОЛ і активує СОД в крові, стан антиоксидантної системи в мозку, особливо активність каталази, в цілому – загальну кількість бета-ліпопротеїдів, але слабкіше за пірацетам. Щодо серцево-судинної системи, стабілізує роботу серця. Як і пірацетам, зберігає співвідношення цАМФ/цГМФ в крові і в головному мозку. За числом (6) максимально тісних кореляційних зв’язків у порівнянні з іншими дослідженими препаратами проявляє найменшу стреспротекторну активність.

3. Еуфілін (100 мг/кг внутрішньошлунково двічі) попереджає порушення з боку ЦНС, поступаючись за впливом на СПП кофеїну і відповідаючи ефектам пірацетама, за винятком збереження довгострокової пам’яті, де препарат порівняння діє слабкіше. Слабкіше за пірацетам захищає вивчені інтегральні показники гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової системи, за винятком виразково-дистрофічних змін в шлунку і еозинопенії, попереджає порушення функціонального стану наднирників. Захищає вегетативну регуляцію за рахунок збереження норадреналіну в крові і в головному мозку, адреналіну – в головному мозку і активності холінестерази в крові і в головному мозку, подібно до пірацетаму. Як і кофеїн, але слабкіше за пірацетам, зберігає рівень бета-ліпопротеїдів крові. Не допускає порушення окислювальної рівноваги подібно до пірацетаму, стабілізуючи на рівні контроля кількість ТБК-АП і каталази в крові і зберігаючи активність обох антиоксидантних ферментів головного мозку на рівні ЕС. Як і пірацетам, не порушує роботу серця і знижує АТ. Подібно пірацетаму, проявляє тенденцію до збереження в крові і в мозковій тканині цАМФ і цГМФ і статистично достовірно відновлює цАМФ в головному мозку. За числом максимально тісних кореляційних зв’язків (12) еуфілін посідає середнє місце серед ксантинових стреспротекторів.

4. Пентоксифілін (100 мг/кг внутрішньошлунково двічі) захищає сумаційну здатність нервової системи, емоційно-поведінкові реакції щурів у "відкритому полі", покращує її когнітивну здатність. Проявляє захисний вплив на стан гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової системи за всіма вивченими показниками, крім еозинопенії. Вирівнює в головному мозку співвідношення між норадреналіном і адреналіном, а також підвищує на рівні контролю активність ацетілхолінестерази крові і головного мозку. Підтримує пероксидантно-антиоксидантну рівновагу за рахунок ТБК-АП і СОД крові, в головному мозку активність обох ферментів антиоксидантної системи залишається високою. Запобігає стрес-стимульованим зсувам в роботі серця і рівні АТ. Кількість цАМФ і цГМФ в головному мозку не змінюється, проявляючи найбільше число максимально тісних кореляційних зв’язків з вивченими показниками (28). Ефекти пентоксифіліну дорівнюють або перевищують дію пірацетама і перевершують стреспротекторні властивості кофеїну і еуфіліну.

5. Загальними механізмами стреспротекторної дії вивчених похідних ксантину є мембраностабілізуюча дія на підставі збереження прооксидантно-антиоксидантної рівноваги і вегетативної регуляції адрено- і холінергічного тонусу організму за умов емоційного стресу.

6. цАМФ і цГМФ, як частина універсальної аденілат- і гуанілатциклазної системи, активно реагують на емоційно-стресовий вплив і можуть бути показниками антистресової дії похідних ксантину.

7. Експериментально доведена стреспротекторна активність кофеїну, еуфіліну і особливо пентоксифіліну може бути доцільно використана при захворюваннях стресового генезу.

Публікації автора:

1. Киричек Л.Т., Зубова Е.О. Молекулярные основы окислительного стресса и возможности его фармакологической регуляции // Международный медицинский журнал. – 2004. – Т.10, №1. – С. 144-148 (особисто здобувачем зібрано літературу, складено огляд літератури і написано статтю).

2. Зубова Е.О., Горбач Т.В. Влияние производных ксантина на интенсивность перекисного окисления липидов и антиоксидантную систему при остром эмоциональном стрессе в эксперименте // Медицина сегодня и завтра. – 2004. – №1. – С. 57-60 (особисто здобувачем проведені дослідження, статистично оброблені результати, написано статтю).

3. Зубова Є.О. Вегето-медіаторні показники антистресової дії ксантинів // Медицина сегодня и завтра. – 2004. – №2. – С. 39-41.

4. Киричок Л.Т., Зубова Є.О., Горбач Т.В. Внутрішньоклітинні сигнальні системи в механізмі антиоксидантної дії ксантинів при емоційному стресі в експерименті // Ліки. – 2004. – №3-4. – С. 13-16 (особисто здобувач розробив план експерименту, провів основні дослідження та проаналізував одержані результати).

5.Зубова Е.О. Влияние производных ксантина на состояние центральной нервной и сердечно-сосудистой систем при эмоциональном стрессе в эксперименте // Экспериментальная и клиническая медицина. – 2004. – №4. – С. 69-71.

6. Зубова Е.О. Пентоксифиллин: новые свойства для профилактики заболеваний стрессового генеза // Інформаційний лист. – Харків, 2004. – 1с.

7. Зубова Е.О. Антиамнестическая активность метилксантинов при эмоциональном стрессе в эксперименте // Збірник тез Всеукраїнської наукової конференції студентів, аспірантів, клінічних ординаторів "Стрес, шок, термінальні стани" (Донецьк, 16-17 жовтня 2003 р.). – Донецьк, 2003. – С. 18.

8. Зубова Є.О. Антиоксидантні властивості похідних ксантину // Збірник тез 58 науково-практичної конференції студентів та молодих вчених Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця з міжнародною участю "Актуальні проблеми сучасної медицини" (Київ, 28-31 жовтня 2003 р.). – Київ, 2003. – С. 20.

9. Зубова Е.О. Антистресовая активность производных ксантина в условиях острого эмоционального стреса. Медицина третього тисячоліття: Збірник тез міжвузівської конференції молодих вчених (Харків, 20 січня 2004 р.). – Харків, 2004. – С. 21-22.

10. Зубова Е.О. Влияние производных ксантина на тонус симпатической нервной системы при эмоциональном стрессе в эксперименте // Матеріали наукової конференції студентів та молодих вчених з міжнародною участю. – Вінниця, 2004. – С. 312.

11. Зубова Е.О. Антистрессовый эффект – новое проявление поликомпонентного фармакологического действия пентоксифиллина // Матеріали IV Української науково-практичної конференції з міжнародною участю з клінічної фармакології: "Актуальні питання фармакології".– Вінниця, 7-8 жовтня 2004 р. –

С. 42-46.