Анотація до роботи:

Бугайова О.В. Зіставлення клінічних та біохімічних фенотипів при синдромі Елерса-Данлоса. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 03.00.15 – генетика. – Український інститут клінічної генетики Харківського національного медичного університету, Харків, 2009.

Дисертація присвячена визначенню клінічного та біохімічного поліморфізму та встановлення широти плейотропної дії генів при синдромі Елерса-Данлоса в регіоні дослідження для ефективної діагностики, адекватної терапії та профілактики. Проведений пошук нових клінічних варіантів дозволив знайти відмінні особливості фенотипу описаних раніше форм синдрому Елерса-Данлоса, як прояв широкої плейотропної дії генів і підтвердити залучення в процес формування фенотипу нових варіантів різних сторін проміжного обміну. Одержані дані підтвердили високоінформативний характер базових показників, які можна вважати універсальними критеріями порушення сполучної тканини при різних формах синдрому Елерса-Данлоса. Вивчення біохімічного фенотипу пробандів показало наявність метаболічних змін, які свідчать про залучення в патогенетичний процес великої низки метаболічних ланцюгів, що пояснює поліорганність проявів синдрому Елерса-Данлоса.

У дисертаційній роботі наведено обґрунтування та нове вирішення наукового завдання: виділення нових варіантів СЕД, які виникли внаслідок складної взаємодії генів під впливом епігенетичної мінливості, на підставі визначення клінічного та біохімічного поліморфізму СЕД в регіоні дослідження.

1. Виявлено 7502 пробанда (31,6%) з різними формами СТД на підставі аналізу 23762 історій хворих із СП за останні 10 років. Серед них у 310 (4,13±0,23) встановлений СЕД, у 111 (1,48±0,14) – гіперпролінемія, у 104 (1,39±0,14) – синдром Марфана, у 41 (0,55±0,09) – недосконалий остеогенез, у 27 (0,36±0,07) – синдром Стіклера, у 20 (0,27±0,06) – класична гомоцистинурія, у 16 (0,21±0,05) – синдром Вейла-Марчезані, у 11 (0,15±0,04) – синдром Штілера. СХО СТ виявлені у 464 (6,19±0,28). У 6398 (85,28±0,41) пробандів встановлені недиференційовані форми, що вказує на доцільність пошуку «мішені» порушень при СТД.

2. Встановлено клінічні типи СЕД у 117 пробандів завдяки використанню розробленої діагностичної схеми. Класичний тип зустрівся у 46 (36,75±0,04), гіпермобільний тип у 21 (17,95±0,03), васкулярний тип у 15 (12,82±0,03), кіфосколіотичний тип у 17 (14,53±0,03), артрохалазисний тип у 8 (6,84±0,02), шкіряний тип (дерматоспараксис) у 6 (5,13±0,02), недиференційовані типи у 7 (5,98±0,2) пробандів. Із числа останніх виділено 3 нові варіанти синдрому.

3. Виявлено відмінні особливості фенотипу описаних раніше форм СЕД як прояв широкої плейотропної дії генів. Підтверджено залучення в процес формування фенотипу нових варіантів різних сторін проміжного обміну (АК, вуглеводів, складних молекул, органічних кислот) у 72,6 % обстежених пробандів.

4. Встановлено підвищення базових показників обміну СТ при СЕД (екскреція ОП та ГАГ) у 86,05±0,05 та 81,40±0,06 при класичному типі СЕД, у 80,95±0,08 та 61,90±0,10 при гіпермобільному типі, у 86,67±0,09 та 73,33±0,11 при васкулярному типі, у 88,24±0,08 та 58,82±0,12 при кіфосколіотичному типі, у 75,00±0,16 та 62,50±0,18 при артрохалазисному типі, у 83,33±0,16 та 50,00±0,22 при шкіряному типі. Одержані дані підтверджують високоінформативний характер базових показників, які можна вважати універсальними критеріями порушення СТ при різних формах СЕД.

5. Визначені нові клінічні варіанти СЕД у 7 (5,98%) пробандів. Серед них – СЕД із венозною мальформацією, остеопорозом та вторинною мітохондропатією (4), СЕД з ураженням серцево-судинної системи, скелету та екзостозами (1), СЕД із порушенням обміну метіоніну та мукополісахаридів (2). Одержані дані дозволили зробити припущення, що нові клінічні варіанти СЕД виникли як наслідок складної взаємодії генів під впливом епігенетичної мінливості.

6. Доведена наявність метаболічних змін, які свідчать про залучення в патогенетичний процес великої низки метаболічних ланцюгів, що пояснює поліорганність проявів СЕД. Зміни біохімічних маркерів СЕД (пролін, кетокислоти сечі, рівні ОП, уронових кислот, ГАГ, кальцію, АСТ, лужної фосфатази, фосфору, АК, ОК) свідчать про залучення складних механізмів порушень різних метаболічних циклів (циклу Кребса, фолатного циклу, оксидації жирних кислот та ін.) і створюють підставу для кофакторної корекції.

7. Виділено лабораторні маркери захворювання, які слід включати до плану обстеження: в якості скринінг-дослідження ранкової сечі – дослідження питомої ваги, якісна проба на вміст проліну та наявність кетокислот; дослідження рівнів ОП, уронових кислот, ГАГ та кальцію добової сечі; рівнів АСТ, лужної фосфатази, фосфору та амінокислот крові.

Публікації автора:

1. Наследственные системные заболевания скелета / [Майборода Т.А., Бугаева Е.В., Качук Т.А. и др.] // Проблемы клинической генетики / под ред. Е.Я. Гречаниной. – Харьков : КВАДРАТ, 2003. – С.293-323. Дисертант прийняв участь у обстеженні хворих, проводив статистичну обробку отриманих результатів, підготував матеріал до друку

2. Богатирьова Р. В. Моногенні захворювання в сім’ях з репродуктивними втратами / Р. В. Богатирьова, Л. В. Молодан, О. В. Бугайова // Ультразвукова перинатальна діагностика. - 2003. - № 16. - С. 58-70. Автор приймав участь в обстеженні хворих, виконав статистичну обробку та аналіз отриманих результатів

3. Гречаніна О. Я. Сучасні уявлення про спадкові хвороби сполучної тканини / О. Я. Гречаніна, Ю. Б. Гречаніна, О. В. Бугайова // Ультразвукова перинатальна діагностика. - 2004. - № 17. - С. 58-61. Автор проаналізував матеріал, провів статистичну обробку даних, зробив висновки, підготував матеріал до друку

4. Случай синдрома Элерса-Данлоса, сопровождающийся распространенной венозной мальформацией / Е. Я. Гречанина, Е. В. Бугаева, Л. В. Молодан [и др.] // Ультразвукова перинатальна діагностика. – 2006. - № 22. – С. 23–26. Автор приймав участь в обстеженні хворого та інтерпретації отриманих результатів

5. Пат. 24837 Україна, МПК (2006) А 61 В 10/00. Спосіб діагностики спадкової тромбофілії, що обумовлена порушенням перетворення метіоніну на цистин / Гречаніна О. Я., Гречаніна Ю. Б., Бугайова О. В., Новікова І. В., Васильєва О. В., Полуботко Т. О., Прасол В. О., Васильєв Д. В.; заявитель і патентовласник Харків. держ. мед. університет; заявл. 16.04.2007; опубл. 10.07.2007, Бюл. № 10. Автор приймав участь в обстеженні хворих та аналізі отриманих результатів

6. Пат. 24838 Україна, МПК (2006) А 61 В 10/00. Спосіб діагностики хронічного панкреатиту при гомоцистинурії / Гречаніна О. Я., Гречаніна Ю. Б., Васильєва О. В., Бугайова О. В., Полуботко Т. О.; заявитель і патентовласник Харків. держ. мед. університет; заявл. 16.04.2007; опубл. 10.07.2007, Бюл. № 10. Автор приймав участь в обстеженні хворих та аналізі отриманих результатів

7. Молодан Л. В. Системные наследственные заболевания соединительной ткани в Харьковской субпопуляции, выявленные на разных этапах онтогенеза / Л. В. Молодан, Ю. Б. Гречанина, Е. В. Бугаева // Плід як частина родини : зб. тез. – Харків, 2000. – Т.2.- С. 367-368. Автор приймав участь в обстеженні хворих, аналізі отриманих результатів та підготував матеріал до друку

8. Бугаева Е. В. Случай диагностики синдрома Альпорта у беременной и у плода / Е. В. Бугаева, Т. Б. Пилипенко // Плід як частина родини : зб. тез. – Харків, 2000. – Т.2.- С. 374-375. Автор приймав участь в обстеженні хворої та аналізі отриманих результатів

9. Гречанина Е. Я. Редкая скелетная патология (случай пренатальной диагностики) / Е. Я. Гречанина, Т. А. Майборода, Е. В. Бугаева // Плід як частина родини : зб. тез. – Харків, 2000. – Т.2.- С. 389-390. Дисертант приймав участь в обстеженні хворої, постановці діагнозу та аналізі отриманих результатів

10. Гречанина Е.Я., Бугаева Е.В. Случай синдрома Элерса – Данлоса у больной с вертебральной патологией // Плід як частина родини : зб. тез. – Харків, 2000. – Т.2.- С. 336-337. Автор приймав участь в обстеженні хворої, постановці діагнозу, аналізі отриманих результатів та підготувала матеріал до друку

11. Гречаніна О. Я. Спектр та частота дисплазій сполучної тканини вимагають впровадження скринуючих програм серед новонароджених / О. Я. Гречаніна, Р. В. Богатирьова, О. В. Бугайова. // Сучасні аспекти неонатології : тез. доп. – Тернопіль, 2001. - С. 63. Автор приймав участь в обстеженні хворих, статистичній обробці та інтерпретації отриманих результатів

12. Здибська О. П. Спадкові захворювання сполучної тканини та характер метаболичних порушень / О. П. Здибська, Т. А. Майборода, О. В. Бугайова // ІІІ З’їзд медичних генетиків України : тез. доп. – Львів, 2002. - С. 29. Автор приймав участь в обстеженні хворих, статистичній обробці та інтерпретації отриманих результатів

13. Бугайова О. В. Диференційна діагностика хвороби Вільсона-Коновалова і синдрому Елерса-Данлоса / О. В. Бугайова, І. А. Васильєва // ІІІ З’їзд медичних генетиків України : тез. доп. – Львів, 2002. - С. 68. Автор приймав участь в обстеженні хворого та аналізі отриманих результатів

14. Клінічний поліморфізм та генетична гетерогенність недосконалого остеогенезу, пре- та постнатальна діагностика / Т. А. Майборода, О. В. Бугайова, Г. Р. Гагошидзе, Л. І. Зуб // ІІІ З’їзд медичних генетиків України : тез. доп. – Львів, 2002. - С. 69-70. Автор приймав участь в обстеженні хворих, статистичній обробці та інтерпретації отриманих результатів

15. Майборода Т. А. Методи спеціфічної первинної профілактики в сім’ях, обтяжених на скелетні аномалії / Т. А. Майборода, О. В. Бугайова // ІІІ З’їзд медичних генетиків України : тез. доп. – Львів, 2002. - С. 105. Автор приймав участь в обстеженні хворих, статистичній обробці та інтерпретації отриманих результатів

16. Значение определения оксипролина в диагностике нарушений обмена соединительной ткани / Е. Я. Гречанина, Е. В.Бугаева, Е. Н. Капцова, И. В. Новикова // I Український конгрес з клінічної генетики з міжнародною участю : тез. доп. – Харків, 2003. – С. 17-18. Автор приймав участь в обстеженні хворих та аналізі отриманих результатів

17. Бугаева Е.В. Синдром Штиллера // Е.В. Бугаева, Е.Я. Гречанина // I Український конгрес з клінічної генетики з міжнародною участю : тез. доп. – Харків, 2003. – С. 50 –53. Автор приймав участь в обстеженні хворого та аналізі отриманих результатів

18. Бугайова О. В. Клінічний поліморфізм синдрому Елерса-Данлоса / О.В. Бугайова // Патологія сполучної тканини – основа формування хронічних захворювань у дітей та підлітків : тез. доп. - Харків, 2004. – С. 29. Автор приймав участь в обстеженні хворих, статистичній обробці та інтерпретації отриманих результатів

19. Бугайова О.В. Сучасні уявлення про спадкові хвороби сполучної тканини / О.В. Бугайова, О.Я. Гречаніна, Ю.Б. Гречаніна // Патологія сполучної тканини – основа формування хронічних захворювань у дітей та підлітків : тез. доп. - Харків, 2004. – С. 43. Автор приймав участь в обстеженні хворих, статистичній обробці та інтерпретації отриманих результатів

20. Бугайова О.В. Перший досвід кофакторної корекції менструальної функції при недосконалому остеогенезі / О.В. Бугайова, О.Я. Гречаніна // Міжнародна конференція з медичної генетики “Плід як частина родини” : тез.доп. Харків, 2007. С. 78. Автор приймав участь в обстеженні хворої та аналізі отриманих результатів

21. Бугайова О.В. Гомоцистінурія та панкреатит: причинно-наслідковий зв’язок / О.В. Бугайова, О.Я. Гречаніна, І.В. Новікова, О.В. Васильєва, Т.О. Полуботко // Міжнародна конференція з медичної генетики “Плід як частина родини” : тез. доп. Харків, 2007. С. 79. Автор приймав участь в обстеженні хворого та аналізі отриманих результатів